肾癌分子靶向药舒尼替尼用药安全共识 （中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会） 肾细胞癌；舒尼替尼；分子靶向治疗；安全性；共识 朱国栋,朱耀,张争,等.肾癌分子靶向药舒尼替尼用药安全共识[J].现代泌尿外科杂志,2020,25(10):862-869. 舒尼替尼治疗前的患者评估是保障用药安全、减少不良反应的重要环节，也是药物选择及疗效预测的重要依据。评估内容包括以下3个方面：①肿瘤评估，建议采用国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium,IMDC）风险评估模型[2]行进展死亡风险评估，继而协助制定合理的治疗方案。②患者基本健康状况评估，包括合并症、并发症、既往病史、药物治疗史、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）评分、生活质量评分。③舒尼替尼相关不良反应的专项基线评估，包括基线血压、基线心电图、心功能评估、血常规化验、尿常规化验、生化指标（肝、肾功能检査等）、甲状腺功能以及合并用药。根据评估结果，决定患者是否适用舒尼替尼及用药方案（4/2方案或2/1方案）。 治疗前的知情教育可通过面对面交流、电话/新媒体随访、疾病知识宣传手册、患者教育等方式，使患者充分了解治疗药物的疗效、安全性及药物使用后患者身体的某些变化，在此基础上坚定药物治疗期间密切随访、配合处理不良反应、调整心态，积极与疾病抗争的信心，实现疗效获益最大化。 治疗前知情教育包括舒尼替尼治疗常见不良反应及随访节点要求。应强调舒尼替尼最常见的不良反应为白细胞减少、疲乏及手足综合征，并特别提醒患者高度重视血液学毒性（白细胞减少及血小板减少），嘱咐患者按随访要求复查血常规[3]。指导患者对各项不良反应做详细记录，并提供可供患者咨询的途径及紧急情况下的就诊路径，特别是发现血液学毒性后应及时就诊，采取必要措施。应告知患者多数不良反应在开始治疗后的6个月内发生，随着治疗时间延长，不良反应的发生率逐步稳定或降低，帮助患者建立信心，鼓励患者积极治疗。治疗前应充分告知患者舒尼替尼治疗过程中方案及剂量调整的可能性较大，嘱患者每周期必须随诊，以确保治疗的安全性和有效性。 专家共识推荐：推荐先采用IMDC风险评估模型评估晚期肾癌患者的风险及预后，再对患者疾病及健康状况基线状态进行评估，并确定舒尼替尼药物治疗的具体方案，最后对患者进行全面的用药安全与知情教育，并进行随访管理方面的指导。 分子靶向药物在肾癌治疗中主要包括转移性肾癌的全身性治疗、局限性高危肾癌术后辅助治疗、局限性高危肾癌的新辅助治疗及转移性肾癌行减瘤手术的术前用药。术后辅助治疗是在治愈性外科手术后，根据肿瘤复发转移风险，选择合适药物进行预防性治疗，以期达到最大限度降低肿瘤复发转移风险的目的。但术后辅助治疗目前仍然面临高危人群选择、药物合理化选择、药物暴露剂量和强度以及安全性等诸多亟待解决的临床问题。新辅助治疗则是希望使用靶向药物缩小原发肿瘤体积或降低肿瘤分期，为术前评估无法完全切除的肿瘤争取根治机会，并最大限度降低手术风险，甚至争取保留肾单位的手术机会，最终尽可能达到临床治愈的目的。因此，新辅助治疗药物、治疗周期、手术时机的选择至关重要。在靶向药物具有良好疗效的治疗时代，是否还需要在全身系统性治疗的同时行原发或转移病灶的切除手术，一直存在争议。根据肿瘤整体对靶向药物的治疗反应、患者身体状况及对靶向药物的耐受性等合理选择患者应该是目前进行减瘤手术的最优策略。转移性肾癌应该是靶向药物治疗的最大适应证，但由于不同药物作用靶点差异、靶点亲和力差异及抗肿瘤分子机制的不同，临床如何利用不同药物的特点、结合患者肿瘤特征和全身状况，合理化选择靶向药物进行系统性治疗是制约患者从治疗中获得最大化生存的关键。本节将对晚期转移性肾癌的标准一线靶向药物—舒尼替尼，在肾癌治疗各个适应证和方案的合理化选择进行详细阐述，旨在提高药物的安全性和有效性。 1.2.1 高危肾癌新辅助舒尼替尼治疗的适应证及方案的合理化选择 目前，针对高危肾癌术前新辅助治疗尚缺乏充足临床证据证实靶向药物的有效性。一项前瞻性临床试验研究纳入20例拟行根治性肾脏切除术的肾癌患者，采用舒尼替尼37.5 mg/d持续治疗3个月，17例（85%）肿瘤缩小，平均直径缩小11.8%[4]。随后的一项回顾性研究结果提示：72例计划接受手术的患者中，83%的病灶出现缩小，部分缓解率达19%,R.E.N.A.L．评分的肿瘤复杂性降低了59%，而3级及以上的不良反应仅为7%[5]。上述两项研究提示通过舒尼替尼的术前新辅助治疗，可能增加手术完整切除率、增加手术安全性。 专家共识推荐：肾癌术前的新辅助治疗可能增加手术完整切除率、增加围手术期安全性、甚至使患者获得保留肾单位的机会等优势，但同时也存在延误最佳手术时机、靶向药物治疗后增加手术难度、停药和手术时机标准缺乏等问题，而且靶向药物新辅助治疗缺乏前瞻性研究证据。因此，共识专家一致认为，在缺乏足够临床证据的情况下，临床医生需要根据患者病情、治疗诉求及医疗技术条件等综合考虑后，谨慎选择舒尼替尼进行新辅助治疗。 1.2.2 高危肾癌术后辅助舒尼替尼治疗的适应证及方案的合理化选择 尽管局限性肾癌通过外科手术可能治愈，但仍有20%～30%的患者在术后出现复发或转移。因此，高危局限性肾癌患者的术后辅助治疗值得重视。目前已报道了两项关于舒尼替尼在高危肾癌术后辅助治疗的大型前瞻性临床试验。AS-SURE研究[6]中，647例高危肾癌患者接受舒尼替尼辅助治疗1年，但与安慰剂组患者相比，舒尼替尼不能延缓术后复发时间。随后的亚组分析结果显示[7]：即使是pT3/4或淋巴结阳性的高危患者（358例）亦无法从辅助治疗中获益。但另一项有关舒尼替尼辅助治疗的前瞻性临床试验S-TRAC研究[8-9]获得了阳性结果，该研究纳入了615例高危肾透明细胞癌患者，结果显示：舒尼替尼组（50 mg,4/2方案）的中位无病生存期（disease-free survival,DFS）为6.8年，而安慰剂组为5.6年（HR=0.76;95%CI:0.59～0.98;P=0.03）。导致以上两项研究差异的原因可能与不同研究纳入高危患者的标准不同、治疗过程中药物暴露强度不一及肿瘤的病理类型差异等有关。毋庸置疑的是，S-TRAC研究是目前唯一一项高危肾癌术后辅助治疗研究中取得成功的临床研究，舒尼替尼能够降低患者术后15%的复发率。 基于上述研究结果，美国FDA最终批准舒尼替尼成为高危肾透明细胞癌术后的标准辅助治疗药物，NCCN指南也以2B类证据进行了相关适应证推荐。临床医生通过对相关高危复发临床研究数据的分析，发现局限性肾癌术后复发转移风险与肿瘤直径（≥7 cm）肿瘤分期（≥T3a）、ISUP分级3～4级、肿瘤出现坏死及肉瘤样或横纹肌分化密切相关[10-11]，这些临床病理信息可能更好协助临床医生选择可能从辅助治疗中获益的高危肾癌患者。 专家共识推荐：外科手术是局限性肾癌的治愈性治疗方案，但临床上总有局限性患者术后存在高复发转移风险，针对这些高危人群，需要采用有效的辅助治疗可能会降低患者复发转移风险。共识专家一致认为：在谨慎选择合适的高危肾癌患者、充分与患者沟通辅助治疗的必要性及风险、制定预防与及时处理治疗相关并发症的临床预案的情况下，推荐使用舒尼替尼作为肾癌术后预防复发的辅助治疗药物。 1.2.3 转移性肾癌舒尼替尼治疗的适应证及方案合理化选择 2006年，基于舒尼替尼在Ⅲ期临床试验中的卓越表现，美国FDA批准其用于转移性肾癌治疗的标准一线药物，舒尼替尼显著改善了转移性肾癌患者的预后：舒尼替尼治疗mRCC患者的总体疾病控制率达78.5%，中位PFS和OS分别为11.0和26.4个月[12]。舒尼替尼的标准治疗方案为每天口服50mg，连续治疗4周后停药2周，简称4/2方案。现有研究证据表明，舒尼替尼的药物暴露剂量越高，肿瘤治疗效果越好[13]。然而，长期暴露于高剂量药物导致患者的毒副作用愈加明显，增加治疗期间减量或停药的概率，同时也是制约临床医师决策的绊脚石，这种现象在亚洲人群中尤为明显[14-17]。为了更好地平衡疗效和安全性，已有不同替代方案相继被提出。例如，2012年MOTZER等[18]比较了标准4/2方案和37.5mg连续用药方案，发现连续用药方案的疗效和安全性并不优于标准用药方案。随后，一项随机对照试验（RESTORE）发现2/1方案相较于4/2方案的毒副作用更轻，无失败生存率（failure-free survival,FFS）更高[19]。RAINBOW研究提示，初始接受4/2方案的患者转为2/1方案后（4/2-2/1方案），3级及以上不良反应发生率由45.7%显著下降至8.2%。同时4/2-2/1方案和维持2/1方案两组中位PFS分别为30.2个月和10.4个月[20]。随后，多项回顾性研究显示：舒尼替尼4/2-2/1方案的疗效和安全性均优于标准4/2方案和初始2/1方案[21]。 专家共识推荐：舒尼替尼是治疗晚期转移性肾癌的标准一线治疗药物。其疗效与剂量保留强度线性相关，为保证该药物疗效最大化和毒性反应最小化，推荐在临床实践中舒尼替尼标准方案治疗后根据患者的疗效评估和毒性反应进行方案或剂量调整。 1.2.4 舒尼替尼在转移性肾癌减瘤手术的适应证及方案合理化选择 在细胞因子时代，针对转移性肾癌患者原发病灶减瘤手术能够明显延长患者总生存时间[22]。即使在靶向药物治疗时代，接受靶向药物联合原发病灶减瘤手术治疗患者的总生存时间仍然比单纯使用靶向药物治疗患者延长10～12个月[23-24]，但IMDC数据的亚组分析中发现，IMDC评分超过3分以上的转移性肾癌患者无法从减瘤手术中获益。而CARMENA研究结果的公布则将这一争议再次推上风口浪尖，该研究结果表明，在中/高危死亡风险的转移性肾癌患者中，舒尼替尼单药治疗的疗效甚至优于减瘤手术联合舒尼替尼的综合治疗，二者的中位OS分别为18.4和13.9个月[25]。然而，该研究可能存在试验设计和实施上的缺陷，这些偏倚可能是最终导致试验结果和临床观察结果出现偏差的主要因素。随后公布的SURTIME研究则在减瘤手术时机的把握方面给临床医生提供了一些值得借鉴的线索，SUR-TIME研究设计的初衷就是希望解答系统治疗和减瘤性手术孰先孰后的问题。很可惜，SURTIME研究由于入组标准设计过于严格，造成入组远远没有达到预期目标。但从研究的初步结果来看，支持先做系统治疗的观点[26]。因此，对于转移性肾癌原发病灶的减瘤手术价值尚需基于人群的大宗临床数据的证实。 靶向药物治疗时代，针对转移病灶的切除手术对转移性肾癌患者预后的价值更是缺乏证据，但临床实践中不乏接受这样治疗的患者。SUN等[27]对2006年至2013年NCDB数据库中的转移性肾癌患者进行数据分析，结果发现28.3%(1 976/6 994）患者接受了针对转移病灶的切除手术，在接受靶向药物治疗的患者中，接受过转移病灶切除的患者死亡风险较仅仅接受药物治疗患者下降14%(P=0.008），亚组分析更发现不同转移灶切除手术对患者的生存获益存在明显差别，骨、肝、脑等转移病灶切除手术无法使患者获益，而肺转移病灶的切除手术显著延长患者的总体生存。 专家共识推荐：共识专家一致认为，临床医生需要全面准确评估转移性肾癌患者的肿瘤状态、身体状态及肿瘤对全身药物治疗的反应，必要时通过泌尿肿瘤MDT模式决定是否在系统治疗的同时实施原发病灶或转移病灶的减瘤性手术。是否选择转移病灶的切除手术需要根据患者转移病灶的负荷和数目、转移病灶的累及器官及患者身体状况等因素综合评价，做好转移病灶外科手术和生存及生活质量的利弊权衡，是转移病灶减瘤手术成败的关键。 根据舒尼替尼的药代动力学特点，每日重复给药或按治疗方案重复周期给药，将在10～14 d内达到稳定的药物浓度。因此，不良事件常常在第3周开始出现[17-28]。这些毒性反应可影响患者治疗耐受性及依从性，即便在Ⅲ期临床试验的受控环境中，舒尼替尼停药率仍超过20%[12]。在中国患者人群中，舒尼替尼50 mg 4/2方案开始治疗后14 d,3级及以上的手足综合征、转氨酶升高、贫血、血小板降低的比例也高于国外患者[29]。因此，优化舒尼替尼给药方案以达到维持剂量强度，并降低药物毒性反应，从而改善患者生活质量，对目前单一疗法以及将来可能的联合疗法尤为重要。 1.3.1 2/1给药方案 舒尼替尼50 mg、qd 2周，其后停药1周（2/1给药方案）是最常用的剂量调整的方案。国内外的研究数据均表明，2/1给药方案中，口腔黏膜炎症、手足综合征、腹泻和皮疹等毒性的发病率明显降低，同时能够维持疗效，生存获益不受影响[30-33]。北京大学肿瘤医院开展的一项舒尼替尼2/1方案一线治疗mRCC患者的探索性研究结果显示，其疗效与全球Ⅲ期临床研究相当，其客观缓解率分别为45.5%和47%，疾病控制率为72.7%和87%，中位PFS为17.0个月和11.0个月，中位OS达26.0个月和26.4个月。同时，主要不良反应及其发生率与之前舒尼替尼相关研究类似，但3～4级不良反应发生率明显降低[34]。 1.3.2 中国患者人群的药物调整模式 A6181132临床研究共入组105例中国受试者接受4/2方案治疗，中位PFS时间为14.2月，中位OS时间为30.7月，ORR为31.1%，手足综合征、肝功能损伤、贫血和血小板降低比例比国外患者高。剂量调整方案为：(1)毒性反应在1/2级时，维持原有剂量水平；(2)毒性反应3级时，停药至毒性≤1级（非血液学毒性）或2级（血液学毒性）后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平；(3)毒性反应4级时，停药至毒性≤1级（非血液学毒性）或2级（血液学毒性）后，下调1个剂量水平开始治疗。 1.3.3 初始剂量调整 起始剂量为50 mg、qd，并通过以下因素进行调整：①年龄>65岁；②血清肌酐>2 mg/dL;③体重<50 kg。如果患者存在上述因素之一，则剂量降低至37.5 mg/d；如果存在两个或更多因素，则剂量降低至25 mg/d，然后以12.5 mg的速度增量，直至达到患者的最大耐受剂量[35]。与标准4/2方案相比，该2/1方案[36]不良反应显著降低，生存获益相似，研究的缺陷是采用回顾性设计，病例数量少，无药代动力学数据。 1.3.4 连续给药方案（continuous dosing regimens,CDD） 基于减少中断时间的假设，最早探索的方案是减量连续给药37.5 mg、qd治疗。但不同研究的结果表明，低剂量强度的治疗并没有显示出更好的耐受性，基于效果试验，并不推荐CDD取代4/2方案[17,37-38]。 专家共识推荐：中国患者人群中，舒尼替尼50 mg、qd 4/2方案在手足综合征、骨髓抑制等方面的毒副反应更重，需根据毒副反应优化抗血管生成药物，实现个体化给药，以达到维持剂量强度和降低药物毒性反应的目的。舒尼替尼50 mg、qd 2/1方案毒副反应降低，生存获益与4/2方案相当，可以作为替代方案。 尽管实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST）建立于化疗时代，其主要依据影像学测量肿瘤大小来评估病情，但这正是肿瘤治疗的中心着力点；因此，晚期肾癌靶向治疗疗效的评估以影像学检查为主，按照RECIST1.1进行淋巴结转移病灶和内脏转移病灶的评估。具体的流程为：在系统治疗前对所有的病灶进行影像学检查，可采用CT、核磁或PET-CT检查，根据中国临床肿瘤学会肾癌诊疗指南2019版和美国NCCN肾癌指南2020.2版推荐，在接受靶向治疗期间，每6～16周进行复查评价疗效。根据病情的发展速度，可适当延长或缩短评价间隔。另一方面，由于靶向药物的主要作用机制是抗肿瘤血管生成，而并非直接杀死肿瘤细胞，多数的作用体现在抑制肿瘤细胞生长上；因此，评定为疾病稳定（stable disease,SD）的患者比例高，影像学上除了可能表现为肿瘤减小外，还可以表现为强化减弱及肿瘤坏死，且与预后相关[39]。 对晚期肾癌疗效评价标准最先进行探索的是Choi标准，该标准将肿瘤大小与密度改变相结合，能较好地反映治疗缓解带来的生存获益[40]（表1）。有专家建议引用Choi标准用于既往RECIST标准评价为进展病例的再确认，对于Choi评效未达进展的患者仍建议原方案继续靶向治疗。在Choi标准的基础上，MASS(morphology,attenuation,size,and structure）标准将一些特殊的CT强化方式（起初中心坏死的部分出现明显的增强；原本均匀一致的无强化低CT值的区域出现新的增强）定义为进展，具有较好的敏感性和特异性[41]（表2）。由于考虑到强化因素，对于CT增强扫描有了更高的要求，因此该标准较Choi标准要求更高。 a肿瘤直径是根据RECIST标准靶病灶最长径总和，脑转移病灶不包括在MASS标准中；b，明显的中央坏死定义为经过治疗后一个主要的实性增强肿块50%以上的中央区域变为水样密度（坏死）；明显密度降低定义为在感兴趣区域影像学上一个肿块全部或接近全部的CT值减少≥40 Hu，治疗前CT显示薄壁的肺病变和明显的囊性或坏死病变不列入这种评价；c，明显的中央填充定义为明显的中央坏死变为瘤内中央区域完全或接近完全的增强。 专家共识推荐：RECIST标准仍是临床研究与实践中应用的主要疗效评价标准。临床医生需要根据实际情况，将上述新标准与RECIST标准结合起来灵活应用，特别是治疗中出现空洞、囊性等密度改变的情况，应考虑用新标准来判定是否真性进展。 晚期肾癌VEGFR-TKI靶向药物的不良反应具有一定的共性，如手足综合征、高血压、血液学毒性、疲乏、腹泻等。常见各种不良事件具体可参照“肾癌靶向药物治疗安全共识———3.1靶向治疗不良反应的预防和处理对策”部分[43]。由于舒尼替尼靶向治疗中不同患者不良反应的差异，对于复杂的舒尼替尼不良反应的处理建议由MDT团队协作决定，MDT团队诊疗可优化mRCC患者舒尼替尼治疗中的全程管理，有助于改善患者预后、生活质量等。 2.1.1 骨髓抑制 舒尼替尼的骨髓抑制不良反应发生率较其他靶向药物高，来自于COMPARZ研究中关于亚洲人群与欧美人群接受舒尼替尼治疗安全性差异的亚组分析显示亚洲人群的血液学毒性发生率较高[44]。舒尼替尼的血液学不良反应需特别注意。骨髓抑制包括中性粒细胞减少、血小板下降和贫血等。对于中性粒细胞减少，共识专家认为：需要注意监测和报告感染征象（如体温>38℃）；1度中性粒细胞减少无需减少舒尼替尼用量；3～4度中性粒细胞减少伴发热或感染应停药，直至中性粒细胞减少恢复至1度以下或基线水平，随后剂量减少12.5 mg后重新开始治疗；若白细胞减少2度及以上给予升白药物皮下注射，每日1次，直至白细胞升至正常。对于血小板减少，共识专家认为：3度血小板减少，应停药直至血小板减少恢复至1度以下或基线水平。如再次出现3度血小板减少，用药剂量应减少。对于贫血，共识专家认为：患者出现头晕眼花、气短或其他贫血症状时应予以重视，排除甲状腺功能降低的可能，3度贫血应暂停用药，直至恢复至2度以下或基线水平，然后以同样剂量水平重新开始治疗；如再次出现3度贫血，用药剂量减少12.5 mg，必要时给予维生素B12和铁剂及对症支持治疗。 专家共识推荐：治疗前和治疗期间需定期监测血常规，根据不良反应程度及时调整给药方案，并需密切监测。 2.1.2 甲状腺功能减退 已有病例报道和回顾性研究明确显示，使用舒尼替尼的患者中有4%～35%的会出现甲状腺功能减退，其机制尚不明确[45-46]。共识专家认为：Ⅰ～Ⅱ级甲状腺功能减退一般对激素替代治疗有效的患者无需调整舒尼替尼剂量；Ⅲ级甲状腺功能减退影响个人日常生活活动，需要住院治疗；Ⅳ级危及生命，需要紧急治疗。预防措施包括在基线时对所有患者进行甲状腺功能检查；每个周期治疗开始前和治疗结束时进行甲状腺功能检查；乏力等一般症状也可见于甲状腺功能减退早期，应注意鉴别；应及时对甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进进行治疗，以维持甲状腺功能正常状态。对发生甲状腺功能减退的患者应给予甲状腺激素替代治疗，建议咨询内分泌科医生。 专家共识推荐：大多数情况下，甲状腺激素替代治疗可有效控制症状，对于甲状腺激素替代治疗无效建议咨询内分泌医生。 2.1.3 心功能不全 舒尼替尼治疗转移性肾癌患者的Ⅲ期临床研究中，左室射血分数下降是左室功能不全的主要表现。左心室射血分数下降的发生率为10%，但仅2%的患者出现Ⅲ度心脏毒性反应，或近期发生过心血管不良事件[12]。在整个治疗过程中需监测心力衰竭的体征或症状，包括监测慢性心衰的临床症状和体征。心脏功能分级和临床处理见表3，可能需要通过永久停用舒尼替尼控制心力衰竭。共识专家认为：对有心血管危险因素或近期发生过心血管事件的患者，应监测CHF的临床体征和症状。射血分数降低，出现难治性或不易控制的心力衰竭；需要心室辅助装置，静脉注射升压药物治疗或心脏移植。对于无心血管危险因素的患者，应在基线时测定射血分数，舒尼替尼对QT间期延长存在剂量依赖效应，可导致室性心律失常。有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物、既往有心脏病、心动过缓和电解质异常的患者，应定期进行ECG检查和检测血钾、血镁。 2.2 并发症和意外事件的处置 2.2.1 出血 舒尼替尼组对比细胞因子的一线治疗临床研究中，140/375例（37%）受试者发生了出血事件。大部分为1级或2级；仅有1例既往未经治疗的受试者发生严重胃出血[12]。血小板下降也可能增加出血风险。共识专家认为：对于血小板下降引起的出血可参照“骨髓抑制不良反应的处理策略”。常规升血小板治疗，给药开始时没有脑转移的患者，当出现晕厥等神经系统异常时，也请考虑脑转移以及脑出血的可能性；当怀疑脑出血时，需立即进行头部CT等图像检查。 专家共识推荐：应注意生命体征、血液检测（血红蛋白、凝血参数）等。当发现异常时，需要及时减量、停药或中止给药。根据需要进行止血、输血等适宜的处置。 2.2.2 高血压危象 既往未经治疗的晚期肾细胞癌研究中，舒尼替尼组32/375例（9%）和IFN-α组3/360例（1%）受试者出现了严重高血压（收缩压>200 mmHg或舒张压>110 mmHg)[12]。危及生命的高血压并发症如恶性高血压、暂时性或永久性神经功能缺损、高血压危象等，需要紧急干预。共识专家认为：高血压危象的治疗应遵循以下原则：①建议最初30～60 min内将血压降低到安全水平；②建议第1～2 h内使平均动脉压迅速下降，但下降幅度不超过25%，一般在近期血压升高值的2/3左右；③不建议使血压急骤降低，因其可导致组织灌注不足或梗死（如合并缺血性脑卒中、主动脉夹层等患者需特别注意）。 专家共识推荐：高血压危象的具体诊疗措施可参考《中国急诊高血压危象管理专家共识》[47]。当患者血压正常即重新开始给予较低剂量的舒尼替尼后，如果出现高血压危象证据，应考虑停药。 2.2.3 剥脱性食管炎 表皮剥脱性食管炎又称创伤剥脱性食管炎，是一种以食管黏膜急性损伤为主要临床表现的食管炎。肾癌靶向治疗中，剥脱性食管炎较为罕见，但确有病例队列报告舒尼替尼引起的剥脱性食管炎[48-49]。共识专家认为：患者感觉胸骨后吞咽疼痛不适，可伴有恶心、呕吐、呕鲜血、黑便；患者多在食管炎发生急性期和修复早期就诊，处理及时，预后良好。确诊后尽早禁食，停用靶向药物。视情况禁食24～72 h不等，可不禁水，药物治疗包括急性损伤期的止痛、止血、抑酸、口服黏膜保护剂、胃动力药。伴有感染时，可适量应用抗生素，出血较多或损伤达肌层的患者，病情凶险，必须住院观察治疗，减少并发症。 专家共识推荐：对于舒尼替尼治疗过程中较罕见的剥脱性食管炎不良反应需要保持警惕，早期诊断，尽早治疗。 舒尼替尼作为多个国内外指南推荐的晚期转移性肾细胞癌患者一线治疗用药，在我国已经积攒了10多年的治疗经验，该药极大地延长了晚期肾癌患者的无进展生存期及总生存期。本安全共识从治疗适应证选择、具体用药剂量及方案、药物不良反应管理及治疗随访等方面对舒尼替尼在晚期肾癌患者中的应用进行了原则性的概括与总结。期待广大临床医师在实际用药环节中，能够安全有效的使用舒尼替尼对晚期肾癌患者开展治疗，不断降低药物的不良反应，提升治疗的安全性及有效性，使晚期肾癌患者得到最佳的生存获益。随着国际上相关临床试验结果的更新及我国临床用药经验的积累，本安全共识也会随之进行必要的更新与补充。 编辑和执笔专家（按姓氏笔画排序） 朱 耀 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 朱国栋 西安交通大学第一附属医院泌尿外科 张 争 北京大学第一医院泌尿外科 黄吉炜 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科 盛锡楠 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 曾 浩 四川大学华西医院泌尿外科 参与审稿和讨论专家（按姓氏拼音排序） 王玉杰 新疆医科大学第一附属医院泌尿外科 王东文 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 孔垂泽 中国医科大学第一附属医院泌尿外科 孔祥波 吉林大学中日联谊医院泌尿外科 史本康 山东大学齐鲁医院泌尿外科 齐 隽 上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科 齐 琳 中南大学湘雅医院泌尿外科 许恩赐 福建医科大学附属协和医院 纪志刚 中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 宋继文 山西省肿瘤医院泌尿外科 贺大林 西安交通大学第一附属医院泌尿外科 高 新 中山大学附属第三医院泌尿外科 黄翼然 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科 龚 侃 北京大学第一医院泌尿外科 梁朝朝 安徽医科大学第一附属医院泌尿外科 魏 强 四川大学华西医院泌尿外科 [1]SCHMID TA,GORE ME.Sunitinib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma[J].Ther Adv Urol,2016,8(6):348-371． [2]HENG DYC,XIE W,REGAN MM,et al.Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents:Results from a large,multicenter study[J].J Clin Oncol,2009,27(34):5794-5799． [3]VAN DEN BROM RR,VAN ES SC,LELIVELD AM,et al.Balancing treatment efficacy,toxicity and实施操作
1.1 舒尼替尼治疗前患者评估及知情教育
1.2 舒尼替尼治疗的适应证及方案的合理化选择
1.3 临床具体操作及剂量调整方案
1.4 疗效评估手段及方法
临床风险事件的管理和控制
2.1 舒尼替尼不良反应的预防和处理策略
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